オタ福の語り部屋

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猫の注射部位肉腫(ワクチン接種部位肉腫)について

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【はじめに】

今回は『猫の注射部位肉腫(ワクチン接種部位肉腫)』と呼ばれる腫瘍について解説します。
この腫瘍はワクチン接種など注射時に起こる炎症から発生するのではないかという説があり、ワクチン接種といえど腫瘍のリスクがあることを示しています。
発生率としては10000匹に1~3匹と非常に低い割合ですが、発生する腫瘍の悪性度は非常に高く、広範囲の切除を余儀なくされます。

このような怖い腫瘍であるにも関わらず、意外と知名度が低いので、今回は徹底的に解説して行きたいと思います。

 

【目次】

 

【ワクチン接種が原因で起こる腫瘍】

猫へのワクチン接種の歴史
猫のワクチンが急速に発達したのは1980年代とされています。これは海外のお話になりますが、猫の狂犬病ワクチンの接種や猫白血病ウイルス(FeLV)などのワクチン接種が盛んに行われはじめた時期です。
狂犬病ウイルスやFeLVなどのワクチンには病原ウイルスを失活させた不活化ワクチンが使用されています。

不活化ワクチンや回数が関係する?
そしてのちに、不活化ワクチンの接種がその接種部位に軟部組織肉腫(腫瘍のこと)の発生を有意に上昇させるということが発見されました。

さらに複数種のワクチンを同時に同じ場所に摂取することでも、腫瘍発生のリスクが上がることが報告されています。

どのくらいの頻度で発生するのか?
報告されている論文によって異なりますが、だいたい10,000匹中の1~3匹という報告があります。

【なぜ注射接種部位が腫瘍化するのか】

この項は専門的なので読み飛ばしOK!

『ワクチン接種後の炎症から腫瘍へ発展?』

炎症から腫瘍へ移行する?
ワクチン接種後にその周辺部位では炎症反応が起こることが示唆されています。その炎症の結果、同部で線維芽細胞や筋芽細胞の増殖が活性化し、腫瘍形成へと発展していくという説が現在有力視されています。

この説は病理的に支持されている
『ワクチン接種→炎症→腫瘍化』というこの説は病理学的にも支持されています。
顕微鏡で炎症部から腫瘍への移行部を観察したり、肉芽腫性炎症内に位置する腫瘍巣を見ても、炎症がきっかけとなって腫瘍化しているという考え方は有力です。

似たような症例がある
炎症から腫瘍が起こるという事例で似たものがあります。それは猫の眼球の外傷や慢性ぶどう膜炎から眼球内に腫瘍ができやすくなるというものです。

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『腫瘍化と成長因子について』

腫瘍細胞になる瞬間
様々な成長因子は創傷治癒や肉芽組織を形成するときに必要であり、それらの進行などを調節している因子です。

ワクチン接種後の炎症によって周辺組織が破壊された時、同部では肉芽組織形成が始まります。成長因子が肉芽組織形成に必要な線維芽細胞に加えられた時、細胞に腫瘍性の表現形を獲得します。

ワクチン接種部位肉腫を調べると
ワクチン接種部位肉腫の腫瘍細胞がどのような成長因子を発現しているかを調べた実験があります。
ワクチン接種部位肉腫の存在を発見したHendrick先生の報告によると…
・PDGF:血小板由来成長因子
・EGF:上皮成長因子
・TGF-β:トランスフォーミング成長因子-β
・PDGFとEGFの受容体
などが見られたそうです。

この先生は逆に、ワクチン接種とは関係ない線維肉腫についても調べています。すると、先ほど挙げた成長因子は陰性か弱陽性程度に収まったそうです。
やはり、ワクチン接種部位肉腫ではこれらの成長因子の関与が疑われます。

腫瘍内に浸潤する白血球と成長因子
ワクチン接種部位肉腫内に浸潤するリンパ球ではPDGFが陽性を示しており、腫瘍周辺に存在しているマクロファージではPDGFR(受容体)が陽性を示していました。

仮説レベルですが、腫瘍内の腫瘍細胞に近接しているリンパ球ではPDGFを分泌しているのではないかと言われています。そしてマクロファージを呼びかけたり、線維芽細胞の増殖に関与しているとされています。

p53遺伝子の変異もある
p53遺伝子とはがん抑制遺伝子の1つで、細胞周期の制御に関連する遺伝子です。
役割としては、細胞の遺伝子に異常を見つけると細胞周期を止め、DNAを修復したり、細胞のアポトーシス(自然死)を誘導しています。

しかし、p53遺伝子が変異をしているとDNAが異常であるにも関わらず、細胞分裂周期を止めることができないため、腫瘍化しやすくなります。
注射部位肉腫でもp53遺伝子の変異が認められます。

【病理学的なお話】

『ワクチン関連肉腫と軟部組織肉腫の違い』

ワクチン関連肉腫(注射部位肉腫)は一般的に間葉系細胞を由来とする腫瘍細胞です

例えば、
・線維肉腫
・横紋筋肉腫
・悪性線維性組織球腫
・未分化肉腫
・骨外性骨肉腫
・軟骨肉腫
などがあります。これらはみんな間葉系細胞を由来とする腫瘍で、注射部位肉腫で見られる腫瘍になります。

注射部位肉腫と通常の軟部組織肉腫で大きく異なるのは『腫瘍の攻撃性』です。
注射部位肉腫は軟部組織肉腫と比べ、細胞の異型度が高く、分裂も盛んで、腫瘍内に浸潤している炎症性細胞も多いことがわかっています。

The characteristic histological features of VS fibrosarcomas, such as necrosis, increased mitotic activity and pleomorphism, are those of aggressive tumours. 引用文献:Feline fibrosarcomas at vaccination sites and non-vaccination sites

以上のことからも言えるように、猫の注射部位肉腫は悪性度が高いものが多いです。

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『腫瘍と炎症の境界部では』

注射部位肉腫では腫瘍と炎症との間に炎症から腫瘍へと移りゆく移行部が存在します。この移行部では炎症性細胞が浸潤しており、マクロファージも見られます。ここにいるマクロファージにはアルミニウムや酸素を含有していることがわかっています。

アルミニウム水酸化物は猫のワクチンでよく使用されているアジュバントで、これがあるとワクチンの効果が増強されます。

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【診断方法について】

 『CT/MRIを用いた診断』

CT/MRIがおすすめ
注射部位肉腫を疑う病変が認められた場合、CTやMRIによる検査が推奨されています。CTやMRIなどを用いると3Dで病変を確認することができるので、腫瘍の浸潤具合や大きさなど手術や放射線治療を行う際に必要情報を得ることができます。

浸潤の程度を知ること
CT検査によって腫瘍がどの程度まで浸潤しているかを知ることはとても大切な検査です。というのも、注射部位肉腫は浸潤性が非常に強く、手術で取り残した場合の再発率はかなり高いとされています。必ず、腫瘍がどこまで浸潤しているかを把握し、取り残しがないように切除を行わなければなりません

切除生検は禁忌
注射部位肉腫の切除生検は局所再発率をあげ、生存期間を短縮させるとして推奨されていません。

【治療法】

『適応となる状態』

『Vaccine-Associated Feline sarcoma Task Force』と呼ばれる団体が設定している注射部位肉腫のガイドラインによると以下の状況では治療が勧められています。

治療すべき状況
・ワクチン接種後3ヶ月以上経っているのに腫瘤がある
・直径2cm以上になっている
・ワクチン接種後4週間以上サイズが大きくなっている
こういった状況である場合は治療が推奨されます。

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Manage a mass that develops at a previous injection site as if it were malignant until proven otherwise. A lesion should be fully assessed and aggressively treated if it meets any one of the following criteria: * Persists more than 3 months post-injection * Is larger than 2 cm in diameter * Is increasing in size after one month post-injection 引用文献:Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force Guidelines - Diagnosis and Management of Suspected Sarcomas

ワクチン関連肉腫はとても浸潤性が強い腫瘍で、より"攻めた"治療が必要になります。広範囲のサージカルマージン(切除範囲)と術後の放射線治療によって徹底した局所管理を行います。

『外科的治療』

広範切除の大切さ
ワクチン関連肉腫の腫瘍は浸潤性が強いです。そのため、外科的な切除を行う際は全方向2cm以上の正常組織を含めた切除が必要であると言われています。

やってはいけないのが辺縁切除です。辺縁切除とは腫瘍周辺の炎症が起きている部分のギリギリを攻めて切除することで、辺縁切除を行なった場合と広範切除を行なった場合では再発率と生存期間が全然違います。

さらに肩甲骨や骨盤に発生したワクチン関連肉腫は後半切除が難しいため、熟練の外科医が行うべきともされています。

場合によっては棘突起の切除や胸壁/腹壁の切除、骨盤の片側切除など必要であれば大きな手術となってしまう可能性もあります。

Never "shell out" a sarcoma. Incomplete surgical removal of a sarcoma is the most common cause of treatment failure. Employ oncologic surgical techniques to avoid seeding malignant cells. Remove at least a 2-cm margin in all planes, including the deep side. In some instances, this will involve reconstruction of the body wall, removal of bone, or other advanced surgical techniques. 引用文献:Vaccine-Associated Feline Sarcoma Task Force Guidelines - Diagnosis and Management of Suspected Sarcomas

 

ここまでやっても完全切除は難しい
本気で腫瘍を全部切除しようと広範切除を行なっても、局所コントロールは難しいです。マージンを2~3cmとり、腫瘍のバリアとなりうる筋膜の切除を行なったのにも関わらず、完全切除ができているのは50%未満と言われています。

無病生存率の結果も芳しくなく、1年無病生存率は37%、2年無病生存率は8.5%でした。

Overall median tumor-free interval and survival times of the 35 cats at the time of follow-up were 10 and 11.5 months (range, 1 to 40 months). Thirteen cats (37%) had tumor-free intervals of more than 12 months (n = 10), and more than 24 months (n = 3), including 8 of 11 group 1 cats, 3 of 7 group 2 cats, and 2 of 17 group 3 cats. 引用文献:Surgical Excision of Soft Tissue Fibrosarcomas in Cats

 

逆に完全切除できると割と予後良し

手術によって完全切除ができた場合は無病生存期間中央値が16ヶ月以上と、取り残しがあった場合に比べて有意に予後が良いことがわかっています。

もっと広範な切除を目指す
・完全切除をできた場合とそうでない場合で予後が大きく違う点
・周囲マージン2~3cmでは50%以上が取り残しがある点
以上のことから、
より攻めた手術が必要だと考えられています。

周囲マージン5cmと深部マージンとして筋膜を二層切除した"攻めた手術"を行った場合、97%の猫で完全切除ができ、局所再発率は14%に留まりました。

術後の副作用は『術創の裂開』が最もよく見られたという報告があります。比率としては手術を受けた11%の猫で起こっていました。

大きな切除が必要(図解)
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『外科的手術+ 放射線療法』

先ほどもご紹介した通り、周囲マージンが3cmだった場合、完全切除は難しく再発率はとても高いです。そのため、術後の放射線療法が強くお薦めされています。

とはいえ、やはり局所再発率に効果テキメンという訳には行かず、手術と放射線療法を用いた治療でも局所再発率は28~45%と高めです。

外科的切除でそうであるのと同様に、放射線療法においてもよりアグレッシブなプロトコルでないと有効では無いようです。

『化学療法』

抗がん剤が反応すれば良い
ワクチン関連肉腫における化学療法の役割ははっきりとわかっていないようです。ただ、実験的にですがこの腫瘍には
・ドキソルビシン
・ミトキサントロン
・ビンクリスチン
・パクリタキセル
といった抗がん剤に反応することがわかっています。

中でもドキソルビシンにはよく反応することがわかっていて、報告によると部分寛解が39%、完全寛解が50%とまずまずの結果です。しかし、この腫瘍が抗がん剤に反応してくれる期間は短く、すぐに抗がん剤抵抗性になってしまうのが現状です。

ちなみに抗がん剤に反応を示した場合はそうで無い場合に比べ、生存期間中央値は3倍ほどに伸びています。

術後の抗がん剤治療はやっておこう!
完治を狙って攻めた手術を行なった場合でも術後の抗がん剤治療はやっておいたほうが良いです。
というのも、術後にドキソルビシンを投与した群ではコントロール群と比べ、無病期間が長かった(388日)というデータがあるからです。

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When compared to a similar historical control population treated with surgery alone, the cats receiving chemotherapy had a prolonged median disease-free interval (388 days versus 93 days).  引用文献:Liposome-encapsulated doxorubicin (Doxil) and doxorubicin in the treatment of vaccine-associated sarcoma in cats.

 

【予後について】

『術後の再発率』 

術後の再発率は外科的手術でマージンをしっかりと確保できているかで大きく分かれます。

48匹のワクチン関連肉腫の猫を用いた研究での報告です。術後の病理組織検査において、腫瘍の完全切除ができていた場合と切除境界面に腫瘍が浸潤していた場合で分けています。
完全切除ができていた群は48匹中32匹で、取り残しが見られた群は16匹でした。これら2つの群の再発率を調べたところ
・完全切除群→32匹中6匹:19%
・取り残し群→16匹中11匹:69%
が術後に再発がありました。これらの統計処理を行い調べたところ、取り残しがあった群は完全切除できた群よりも10倍再発率が高かったということです。 

 In 32/48 cases, the margins were non-infiltrated, whilst in the remaining 16 cases, they were infiltrated. Overall, 6/32 (19%) tumours with non-infiltrated margins and 11/16 (69%) with infiltrated margins recurred. Tumours with infiltrated margins recurred about 10 times more frequently compared to tumours with non-infiltrated margins (P=0.0011).  引用文献:Feline injection-site sarcoma: recurrence, tumour grading and surgical margin status evaluated using the three-dimensional histological technique.

 

『術後の追加治療は有効?』

結論から言うと、有効だとする報告の方が多いです。追加治療で行われるのは抗がん剤であったり、放射線治療であったりと様々です。
放射線治療では術前・術後ともに無病期間(DFI)、生存期間中央値(MST)が有意に延長したとの結果があります。
・無病期間:13~37ヶ月
・生存期間中央値:23~47ヶ月
しかし、遠隔転移率も高く約15~24%と言われています。

『予後を決める⁉︎ 3つの因子とは』

マージン5cmの広範切除を行なったワクチン関連肉腫の術後の経過を追った2つの論文を元にお話しします。
これら2つの論文では3つの因子が予後に大きく関わるのではないかと考え、研究を行なっています。

3つの因子とは
・局所再発の有無
・遠隔転移の有無
・組織学的グレード

です。

 

局所再発の有無
まずは局所再発の有無で予後がどう違うかについてです。引用論文によると局所再発率は腫瘍の「場所」「大きさ」「組織学的グレード」には関係なく、39%の猫で見られたそうです。
これら再発が見られた群と見られなかった群で生存期間中央値を比較したところ
・再発がない群→1098~1461日
・再発が見られた群→365~499日
という結果になりました。

 Median survival time of cats with and without recurrence was 499 and 1,461 days, respectively. 引用文献:Radical excision with five-centimeter margins for treatment of feline injection-site sarcomas: 91 cases (1998-2002).

 

遠隔転移の有無
遠隔転移が見られた群と見られなかった群で生存期間中央値を比較しています。
・遠隔転移が見られない群→929~1528日
・遠隔転移が見られた群→165~388日
という結果になりました。
明らかに遠隔転移が見られた方が、予後が悪いですね。ちなみに遠隔転移率は20~21%と5匹に1匹ぐらいの割合で起こっています。

Median survival time of cats with and without metastasis was 388 and 1,528 days, respectively. 引用文献:Radical excision with five-centimeter margins for treatment of feline injection-site sarcomas: 91 cases (1998-2002).
 Thirteen of 91 (14%) cats had local tumor recurrence; 18 (20%) cats had evidence of metastasis after surgery.引用文献:Radical excision with five-centimeter margins for treatment of feline injection-site sarcomas: 91 cases (1998-2002)

 

組織学的グレードについて
遠隔転移の発生率と組織学的グレードには相関があるという報告が上がっています。組織学的グレードがⅠ~Ⅲという段階あってグレードⅢの腫瘍ではグレードⅠやⅡと比べてより遠隔転移の発生率が高くなっています。
遠隔転移は予後不良因子の1つなので、そのリスクをあげる組織学的グレードも予後を知る指標の1つになると考えられます。

  Histologic grade was associated with distant metastasis, with cats having grade 3 tumors being significantly more likely to develop metastasis than cats with grade 1 and 2 tumors.引用文献:Analysis of prognostic factors associated with injection-site sarcomas in cats: 57 cases (2001-2007).

 

【ワクチン関連肉腫の発生を防ぐには】

治療法の時にもチョロっとお話にあげましたが、『Vaccine-Associated Feline sarcoma Task Force』と呼ばれる猫のワクチン関連肉腫に対する対策チームが作っているガイドラインを元にご紹介します。

『Vaccine-Associated Feline sarcoma Task Force』によると、まず「肩甲骨間(首裏)に打つな」と明記しています。
そして、打つべき場所としてあげているのが、
・狂犬病ワクチン→左の骨盤肢(お尻~太ももあたり)
・猫白血病ウイルスワクチン→右の骨盤肢
・その他のワクチン→右の肩
以上のように書いています。

体幹付近への注射は避ける
さらに外科的切除のしやすさを考えて、なるべく体幹付近は避け、末端に注射するようにとしています。そのほうが腫瘍が発生した時にしっかりと広範囲マージンを確保できるからです。

筋注よりも皮注が良い
筋肉注射するよりも可能であれば皮下注射が勧められています。理由としては皮下注射を行うと皮下から腫瘍が発生してくるので、触診などで容易に診断でき、早期発見につながるためです。

治療適応となる基準
・ワクチン接種後3ヶ月以上経っているのに腫瘤がある
・直径2cm以上になっている
・ワクチン接種後4週間以上サイズが大きくなっている
これは先ほども書いています。

【最後に】

今回は『猫の注射部位肉腫』について解説しました。注射部位肉腫特にワクチン接種によって発生する腫瘍ですが、発生率は10000匹に1~3匹と発生率は高くないものの発生すると悪性度はかなりのものです。
発生した場合は広範切除を行い、再発のリスクをなるべく抑えることをお勧めします。広範切除をしやすくするためにもご紹介したガイドラインに従ってワクチン接種を行いましょう。

【本記事の参考書籍】

Stephen J. Withrow ; David M. Vail ; Rodney L. Page : Withrow&MacEwens SMALL ANIMAL Clinical Oncology. 5th ed.,  ELSEVIER, 2013, 369-375p

 

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