オタ福の語り部屋

獣医学を追求する。その先に見えるものは…

犬の膀胱腫瘍について

f:id:otahukutan:20181204232359p:plain

今回は『犬の膀胱腫瘍』について説明します。

膀胱腫瘍はある大規模な調査で、犬の悪性腫瘍全体の2%ほどであると分かっています。

2%とという数字だとなんだか少ない気がしますが…

腫瘍をもつ100匹中の2匹で膀胱腫瘍が起きていると感じるとなんだか、多い気もしなくはないです(笑)

ではでは、解説の方を進めていきましょう。

 

【目次】

 

【膀胱腫瘍とは】

膀胱腫瘍とは文字通り膀胱にできる腫瘍なのですが、

膀胱腫瘍で一番多いのは移行上皮癌(TCC)です。

(移行上皮癌:Transitional Cell Carcinoma 略してTCCです)

 

今回の記事の主役になるでしょう。

以前、『移行上皮癌について解説した記事』がありますが、僕がブログを始めたてに書いた記事で、内容は薄く、陳腐な仕上がりになっています(笑)

今見るのが恥ずかしいくらい。

なので、こちらでさらに『移行上皮癌』の解説記事をブラッシュアップしていこうと思います。

 

ちなみにですが、膀胱腫瘍は移行上皮癌以外にも多くあります。(症例数は少ないですが…)

TCC以外の膀胱腫瘍

・扁平上皮癌

・横紋筋肉腫

・腺癌

・未分化癌

・線維腫

・その他の間葉系腫瘍

 

『一番多い移行上皮癌(TCC)とは』 

移行上皮癌とは移行上皮細胞が腫瘍化したもので、悪性の腫瘍です。

 

好発部位と病変

一般的に膀胱の膀胱三角で好発し、乳頭状病変と膀胱壁の肥厚が見られます。

膀胱三角

膀胱内壁の構造の一部。

両腎からの尿管開口部2つと尿道への開口部の3頂点によって結ばれた領域を言います。

ここには膀胱の伸展(どのくらい尿が溜まっているか)を感知する受容器があり、排尿や蓄尿には欠かせない大切な領域です。

発生学的には膀胱は内胚葉由来の器官ですが、この領域だけ中胚葉由来です。

嘘か誠が知りませんが、膀胱三角で膀胱癌ができやすいのはこの中胚葉が関係しているとか…

f:id:otahukutan:20181201115029p:plain

 

 

厄介な症状

移行上皮癌の厄介なところは膀胱三角付近で好発するという特性から、尿路閉塞を引き起こしやすいということです。

尿路閉塞

TCCにより、尿管や尿道の開口部を塞いでしまうことがあります。

尿道が塞がれてしまうとオシッコをすることができなくなります。

一方で腎臓は正常なため、どんどん尿を作ります。

尿の蓄積により、膀胱や尿管はパンパンに拡張します。

最終的に腎臓を圧迫し水腎症を示したり、上行性の尿路感染症を引き起こします。

 

 

 

浸潤性と転移率

膀胱の移行上皮癌を持っていた犬102匹で調査した論文があります。

・尿道にまで波及していたもの→57匹:56%(のうち転移は16%)

・前立腺にまで波及していたもの→雄38匹中11匹:29%(のうち転移は14%)

・診断時に転移(LN転移+遠隔転移)が見られた犬:10%

・死亡時には転移が見られた犬:49%

 

 

 

【発生率とリスク因子】 

移行上皮癌がになりやすいリスクを紹介します。

 

『好発犬種ワースト』

(カッコ内は雑種のTCC発生率を1とした時の倍率)

1位:スコッティッシュ・テリア(18.1倍)

2位:シートランド・シープドッグ(通称:シェルティー)(4.46倍)

3位:ビーグル(4.15倍)

4位:ワイヤーヘアーフォックス・テリア(3.20倍)

5位:ウエストハイランドホワイト・テリア(3.02倍)

スコティッシュ・テリアがブッチギリの1位です。

 

そして、4位、5位にもテリア系がランクインしているため、

テリア犬種を飼育されている方がやるべきこと

①移行上皮癌になりやすい犬種だと知っておく

②尿路系で異常がないかを常に気遣っておく

③予防的に動物病院で検査を受けておく

 

『今は昔、ノミの駆虫薬 』

もう使われてはいませんが、昔のノミの駆虫薬が移行上皮癌のリスクを高めると言われていました。

現在の駆虫薬(フィプロニル)は安全と言われています。

 

『性差』

雌犬の方が移行上皮癌になりやすいと言われており、

その発生率は雄犬と比較して、1.71~1.95倍です。

去勢や不妊治療を行った犬ではリスクが上がります。

 

『芝生の除草剤と駆虫薬』

この話はシェルティーを使った実験です。

実験のためにわざとシェルティーに薬剤を暴露した訳ではないので、ご心配なく(笑)

気になる方はリンク先の【Materials and Methods】へ

 

健康なシェルティー(83匹)と除草剤や駆虫薬に暴露されてしまったシェルティー(83匹)のTCC発生率を調べた実験です。

除草剤に暴露されていた犬:3.62倍

除草剤+駆虫薬に暴露されていた犬:7.19倍

共にコントロールと有意差があるという結果になりました。

 

引用文献:『herbcide exposure and the risk of transitional cell carcinoma of urinary bladder in schottish terrier dogs』

 

f:id:otahukutan:20181204230718p:plain

 

『リスクを下げる食事』

通常食に“野菜”をプラスして与えると、TCCのリスクが下がるらしい…

週に3回がいいらしい…

葉野菜で0.12倍、黄橙色野菜で0.31倍になるらしい…

 

abstractしか読めてないから、どういう評価しているか詳しくわかりません(笑)

引用文献 :『Evaluation of the effect of dietary vegetable consumption on reducing risk of transitional cell carcinoma of the urinary bladder in Scottish Terriers.』

 

【TCCの鑑別疾患と診断方法】

『鑑別疾患』

移行上皮癌と移行上皮癌以外では治療法も予後も全く異なるため、これらの腫瘤性病変を鑑別することはとても重要です。

TCCの鑑別疾患リスト

・その他の腫瘍:扁平上皮癌、横紋筋肉腫、腺癌

・慢性膀胱炎

・ポリープ状膀胱炎

・線維上皮性ポリープ

・肉芽腫性膀胱炎あるいは尿道炎

・異物反応性肉芽腫:ガーゼオーマ、縫合糸反応性肉芽腫など

・結石

・炎症性偽腫瘍

 

TCCを有する犬に30%では反応性の新生物が確認されます。

また、TCCに対する尿中の抗原を当てるという検査法もありますが偽陽性(本当は陰性なのに結果が陽性となること)が多いため、当てになりません。

やはり確定診断を行うためには生検を行い、病理組織学的検査をする必要があるでしょう。

 

『診断方法』

生検をして、病理組織学的検査を行うことで確定診断を得られます。

未分化な上皮系腫瘍では抗ウロプラキンⅢ(UPⅢ)抗体を用いた免疫組織化学検査が有効的です。

UPⅢは尿管の移行上皮細胞に特異的に存在する膜貫通型タンパクです。 

犬の移行上皮癌の90%以上でその発現が認められています。

 

ただ、最近では前立腺癌でもその発現が報告されています。 

 

『生検方法』

生検方法は絶対やってはいけないものを含めて3つあります。

①膀胱鏡を用いた生検

メリット

・膀胱鏡を用いると尿道や膀胱を目視することができ、病変部の発見がしやすくなる

診断の精度はメス犬で96%、オス犬で65%とかなり高め

・非侵襲的な生検方法

 

デメリット

・採取できる量が少ない

・でも、バスケット型のアタッチメントを採用することで対応できる

 

f:id:otahukutan:20181204232359p:plain

②尿道カテーテル

メリット

・特になし

膀胱鏡がなくても生検ができる

 

デメリット

・取れる量が少ない→診断の精度が落ちる

 

f:id:otahukutan:20181204233031p:plain

 

経皮的膀胱穿刺

播種の恐れがあるため、絶対やってはいけません。

 

【身体検査】

『TCCの症状』

よく見られる症状

・血尿

・排尿困難

・頻尿

 

あまり見られないけどある症状

・骨転移による跛行

 

『直腸検査』

尿道or膀胱壁(膀胱三角)の肥厚、腸骨リンパ節の腫脹

ただ、これらが正常であってもTCCを否定することはできない

 

【TCCを疑った時に行う検査】

検査を行う目的としては

全身状態の評価ステージングです。

 

『全身状態評価のために行う検査』

・血液検査(CBC・生化学)

・尿検査

・尿培養検査

注意点としては尿の採取は決して膀胱穿刺を行わないこと!!播種の恐れがあります。

尿道カテーテルや自然排尿によるものを使用しましょう。

 

『カテーテル生検(Traumatic catheterization)』

尿カテーテルを入れて、細胞片を採取する方法です。

移行上皮癌を疑う場合はこちらを使って、細胞診をしましょう。

 

移行上皮癌を疑う所見

・円形細胞

・細胞は凝集し、房状に見える

 

悪性度を示す所見

・赤血球の大小不同

・核の大小不同

・N/C比の多様化

・細胞の異型性

・好塩基球の増加

 

『ステージ分類』

・胸部・腹部の超音波検査:全身の遠隔転移をスクリーニングする

・レントゲン:骨転移を疑う場合

・(骨シンチグラフィー):日本では動物への適応が未認可

ただ、TCCの骨転移は稀

 

『腫瘍を見るための画像診断』

手術計画を立てるために腫瘍の大きさや位置を把握したり、治療の経過を観察するために行われます。

主に使われるのは

・超音波検査:膀胱や尿道近位や前立腺付近ならこれでいい

・CT

・膀胱造影X線検査

 

【治療:外科手術】

 

移行上皮癌の手術では腫瘍の完全切除は難しいです。

というのは、移行上皮癌のほとんどが膀胱三角や尿道にまで及んでいたり、遠隔転移などを伴っているからです。

膀胱三角や尿道はどれも複雑で大切な器官なので、完全には取れないです。

 

さらに、

移行上皮癌の多くは多発性に発生します。

これは腫瘍細胞や発がん物質が尿に乗って膀胱全体に定着するためです。

 

手術時の注意点

播種には十分注意が必要です。

他の臓器や腹膜に腫瘍が接着すると播種する可能性があるため、慎重に行わなければなりません。

 

移行上皮癌の手術結果

移行上皮癌をもつ67匹の犬で外科的切除を行った実験では

完全に切除できたの2匹しかおらず、しかもその予後は

1匹は8ヶ月後再発、もう1匹は遠隔転移があったということでした。

 

では、なぜこんなに予後が悪いのに手術を行うのでしょうか?

それには主に3つの理由があります。

①病理検査をするのに、組織が必要であるため

②膀胱三角から離れた場所で発生し、切除しやすいため

③排尿障害を防ぎ、尿路を確保するため

 

特に3番目の尿路の確保はとても大切です。

 

一番大事な尿路の確保とは

膀胱に腫瘍ができると尿道や尿管が閉塞し、排尿障害が発生します。排尿障害はいずれ腎臓を圧迫し、水腎症を引き起こします。

腎臓への傷害を最小限に抑えるためにも、尿路の確保をかなり重要な課題となります。

 

尿管の確保

尿管とは腎臓から膀胱までの管のことを言います。

尿管を確保するときに用いられるのは尿管ステントです。

尿管にワイヤーを通して腎盂と膀胱でワイヤーを維持するという方法です。

 

そして、最近行われているのが

SUBSubcutaneous Ureteral Bypassという方法です。

SUBは腎臓と膀胱を体内で留置カテーテルで繋げてしまう方法で、従来の尿管ステントと比較し、感染症のリスクが減少しました。

 

SUBの写真

f:id:otahukutan:20181114184806p:plain

 

引用文献:『Ureteral obstructions in dogs and cats: a review of traditional and new interventional diagnostic and therapeutic options』Fig6より抜粋

個人的にはFig7のESWLの話も気になりますが…(笑)

 

尿道の確保

尿道は膀胱から外部生殖器までの通り道のことを言います。

移行上皮癌は尿道の起始部にできやすいと言われています。

①尿路変更術

尿道と大腸を吻合し、尿を腸管側に流れるようにする手術です。

しかし、これはQOLの低下と生存率の短さが故に現在はほとんど選ばれていません。

 

尿路変更術をした犬の論文

1988年にアメリカで発表された論文で、移行上皮癌を有する10匹の犬で尿路変更術を行った研究データがあります。

10匹中、1匹は術後7日で死亡し、9匹は1~5ヶ月生存したというデータがあります。

論文を読んでわかったこと

尿路変更術によって、尿を腸管に排出させると腸から尿素(BUN)の再吸収が行われてしまうようです。

血中BUNの増加は吐き気や嘔吐、神経症状を引き起こします。

これらの症状がひどいあまり、4匹の犬は術後に安楽死されています。

 

引用文献:『Ureterocolonic anastomosis in ten dogs with transitional cell carcinoma.』より

 

② 膀胱前恥骨瘻カテーテル

膀胱にカテーテルを入れて、恥骨の前から体外にカテーテルを出す方法で、これはとても効果的と言われています。

しかし、飼い主さんが毎回おしっこを抜いてあげなければならないので、介護が大変です。

 

③尿道ステント

尿道にコイルを入れることで、狭窄部分を保持しようとする方法です。これは自力排尿も可能なので、介護から解放される1つの手段です。

 

【治療:放射線治療】

移行上皮癌は悲しいことに放射線治療が全然効きません!

放射線治療を行った犬では頻尿を伴う膀胱炎尿失禁が多く見られ、QOLは全然ダメ

ミトキサントロンとピロキシカムを併用した放射線療法でも、化学療法だけのものと有意差なし。

全然ダメでした。なので、研究データも少ないです。

 

【治療:化学療法】

『化学療法の治療戦略』

TCCの治療で一番効果的と言われているのが、この化学療法です。

化学療法ではCOX阻害剤と抗がん剤の多剤併用療法がよく用いられます。

というのも、移行上皮癌への化学療法は全てが効くわけではなく、むしろ腫瘍の増殖環境を安定化させる薬もあります。

なので、あえて多剤併用療法をするようにしています。

 

移行上皮癌は抗がん剤に対して耐性を持つことがあります。

 

化学療法での治療戦略としては、

『多剤併用療法

効果が現れる

次第にTCCが耐性を持つ

薬剤を変更し、再び多剤併用療法

効果が復活する

また、耐性を持つ』

 

この繰り返しでイタチごっこみたいですが、

約75%の犬で腫瘍の増殖を抑えることができ、QOLもとてもいい状態で保てたという報告があります。

 

『主に使われる薬剤』

①ピロキシカム(COX非選択的阻害薬)単剤

②ピロキシカム+ミトキサントロン併用

この2つが結構中心に使われます。

 

特にピロキシカムは緩和療法にもって来い!の薬剤です。

移行上皮癌を持つ62匹の犬でのピロキシカム単剤療法の結果を示した論文があります。

・CR(complete remission:完全奏功):2匹

・PR(partial remission:部分奏功):9匹

・SD(stable disease:不変):35匹

・PD(progressive disease:進行):16匹

・MST(生存期間中央値):195日

そして比較して欲しいのが、中央生存期間です。

膀胱切除術のみを行った犬の中央生存期間が109日であるのに対し、ロキシカム単剤投与では195日です。

 

「ピロキシカムめっちゃいいじゃん!」って思われたそこのあなた!

ピロキシカムにはいいことばかりではありません、注意すべき副作用があります。

 

ピロキシカムはCOX非選択的阻害剤です。

COXにはCOX-1とCOX-2があり、

COX-1は粘膜保護作用があるので、阻害されると胃潰瘍や消化管出血が起こります。

 

注意すべき症状

・メレナ:黒色便

・嘔吐

・食欲不振

これらが起これば、休薬した方がいいでしょう。

 

あるいはCOX-2選択的阻害剤を用いるのも1つの手です。

 

COX-1が作るもの

PGE2:粘膜保護作用

TXA2(トロンボキサン):血小板の凝集や血管の収縮を起こす

 

『COX-2選択的阻害剤』

COX-2選択的阻害剤とは

「COX阻害剤を使いたい、でも消化管への副作用が心配」って時に使える薬です。

デラコキシブフィロコキシブなどがあります。

 

デラコキシブ

デラコキシブはCOX-2選択性が高い薬です。

 

TCC患者の犬にデラコキシブを単剤投与すると、

完全に治ること(CR)は見られなかったものの、腫瘍が進行することは少ない

そして、

消化管や肝臓・腎臓への副作用も少ない

という報告があります。

 

 26匹のTCC患者に毎日デラコキシブを3mg/kgで経口投与を行った論文があります。でも、最終結果が出せたのは24匹っぽいです。

CR(完全寛解):0匹(0%)

PR(部分寛解):4匹(17%)

SD(変化なし):17匹(71%)

PD(進行する):3匹(12%)

生存期間中央値:323日

消化管への副作用:20%の犬

肝臓・腎臓への副作用:4%の犬

 

引用文献:『Antitumor effects of deracoxib treatment in 26 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder

 

『第一選択:ミトキサントロン+ピロキシカム』

この組み合わせが移行上皮癌の場合は第一選択となります。

ミトキサントロンはアントラサイクリン系の抗がん剤です。

ピロキシカムは先ほどからお馴染みのNSAIDs(COX非選択的阻害剤)です。

何がいいって言うと、ミトキサントロンは肝臓代謝なので、尿路系(特に腎臓)が障害を受けている場合であっても使いやすいということです。

 

結構有名な論文ですが、

TCC有する犬(データが取れたのは48匹)でミトキサントロンとピロキシカムの多剤併用療法を行った実験では

・治療反応(CRとPR):35.4%

・無増悪生存期間中央値:194日

・生存期間中央値(MST):291日

という報告があります。

 

引用文献:『Clinical Evaluation of Mitoxantrone and Piroxicam in a Canine Model of Human Invasive Urinary Bladder Carcinoma』

 

 

『膀胱腫瘍を直接攻撃する治療法』

膀胱内マイトマイシンC投与

膀胱内に直接マイトマイシンCという抗がん剤を投与する方法です。

これは諸刃の剣で効くけど、副作用が強いといった感じです。

 

副作用としては

・包皮がただれる

・薬剤の全身への吸収による骨髄抑制と消化管障害

です。

特に骨髄抑制消化管障害は非常に重篤かつ顕著だという報告があります。

基本的にオススメはされませんが、他に選択肢がない時に使われることがあるかもしれません。←多分使いませんが…(笑)

 

【治療:感染予防】

膀胱腫瘍では様々な原因で感染症のリスクが上がります。

 

尿カテーテルを何回も出し入れし、かつ排尿障害などがあると、尿カテに付着した細菌が排出されず膀胱内で増殖します。

そのため、定期的な尿検査と尿培養、その結果を元に抗菌薬の投与を行なっていくべきでしょう。

 

【予後】

治療による効果もあり、動物のQOL自体は上がります。

しかし、移行上皮癌は悪性の腫瘍で、ほとんどの犬は移行上皮癌が原因で亡くなってしまいます。

僕の意見としてはQOLが向上するという意味でも、余命を楽しく過ごすためにも積極的に治療をしてあげてほしいと思います。